MARCO TEÓRICO:
El sistema circadiano no está presente en el momento del nacimiento sino que se desarrolla durante el período postnatal (Wever, R. 1985). En el momento del nacimiento, la mayoría de animales presentan ritmos ultradianos en la mayor parte de sus variables. La maduración de los ritmos comporta un cambio de ritmicidad ultradiana a circadiana. Posteriormente, el ritmo circadiano aumenta su amplitud hasta llegar a la que es propia de la edad madura, aunque la maduración también puede comportar modificaciones en la tau, la forma, el patrón del ritmo circadiano, así como la sincronización con ciclos externos (Pickerin,TG.,1990). En el hombre, los recién nacidos presentan un patrón irregular las primeras 4 semanas de vida, entre las semanas 5 y 9 aparece un patrón similar al ritmo circadiano en curso libre y a partir de la semana 16 ya presenta un ritmo de sueño-vigilia similar al del adulto (Kleitman,N.,1963). En la maduración de los ritmos existen una serie de influencias de la madre que ya empiezan en la etapa fetal, y del ambiente, como son la luz y el acceso a la comida. Las características de los ritmos circadianos se mantienen a lo largo de la vida adulta. No obstante, en la vejez, se producen una serie de cambios como son la disminución de la amplitud del ritmo circadiano, la aparición de un ritmo ultradiano y una desincronización interna (Millar-Crain,MW y cols., 1964)
Método de cosenor
La caracterización y cuantificación de los ritmos biológicos son aspectos fundamentales en cronobiología. De todos los métodos gráficos que se utilizan en cronobiología, el más utilizado es la doble gráfica, o su equivalente anglosajón double-plot, en el que se colocan, una al lado de la otra, las copias de registros de actividad de 24 horas, de tal forma que las filas representan los diferentes días y el ancho de las columnas corresponde a las 24 horas (Weitzman ED, Zimmerman JC, Czeisler CA, et al 1983). Con este tipo de gráfico se pueden apreciar muy bien de forma visual diferentes características rítmicas de la variable a estudio como son el período, el patrón, la estabilidad, etc. Los métodos de análisis de series temporales de datos que se utilizan en cronobiología se agrupan en dos grandes categorías. Por un lado están los análisis en el dominio del tiempo, en los que no es necesario conocer la periodicidad de la serie de datos, y por otro lado se encuentran los métodos de análisis en el dominio de la frecuencia, que se basan en las frecuencias o en los períodos dentro de las series de datos (Zimmerman,J 1983). Una serie temporal consiste en el conjunto de observaciones (p.ej. presión arterial) a lo largo de un intervalo de tiempo. Es recomendable que el muestreo de datos se realice de forma uniforme a lo largo del período de interés, de forma que si se pierde algún dato, éste se pueda estimar de forma fiable. Asimismo, la frecuencia de muestreo debería ser como mínimo el doble de la frecuencia más alta que se pretenda estudiar.
En este método, M recibe el nombre de Mesor (mean estimated statistic over rhythm) y f recibe el nombre de acrofase (fase más alta)(Ver Gráfica 1). El procedimiento matemático consiste en hallar los valores de M, A y f que hacen que la función cosenoidal se ajuste lo máximo posible a los valores experimentales de la variable Y(t) (Cornelissen, G.,1994). Al igual que en las rectas de regresión, el cálculo se realiza mediante el método de los mínimos cuadrados con una versión linearizada de la ecuación anterior. Se puede aplicar a cualquier serie de datos siempre y cuando se conozca el período del ritmo que se está analizando (Drayer, J.,1985). Para aplicar este método no es necesario que el muestreo sea regular, aunque es recomendable que se obtengan datos a lo largo de todo el ciclo. Los valores de amplitud y acrofase se representan en forma de vector sobre un círculo horario en el que una vuelta representa un intervalo de tiempo equivalente al período de ajuste de la función, generalmente 24 horas (Ahlgren,A.,1990). El origen del vector se encuentra en el centro del círculo, la longitud del vector es proporcional a la amplitud del ritmo y cuyo extremo apunta a la hora del día correspondiente a la acrofase: el vector apunta el momento del ciclo en el que la función ajustada tiene su valor máximo. (Halberg, F.,1997).
También se suele representar una elipse que engloba el extremo del vector y que indica la región en la que se encuentra el extremo del vector con un 95% de probabilidad. Esta elipse permite determinar los límites de confianza de la amplitud y de la acrofase (Millar-Craig,M.,1978). En un mismo círculo horario se pueden representar vectores y elipses de confianza que correspondan a series de datos diferentes. Esto permite comparar las características rítmicas de las dos series, por ejemplo de animales en condiciones experimentales diferentes. Para determinar si los ritmos son significativamente diferentes basta con analizar si las elipses de confianza están superpuestas o no (Otsuka,K.,1997). En el caso de que no estén superpuestas, sería imposible encontrar un vector que explique simultáneamente las características rítmicas de las dos series, por lo que se podría afirmar que los ritmos presentan diferencias estadísticamente significativas entre ellos (Wever,R.,1985). En el caso de existir superposición, total o parcial, de las elipses, los vectores no son diferentes entre sí. En el caso de encontrar diferencias significativas entre los dos ritmos, se puede calcular si la diferencia radica en la amplitud, la acrofase, o en ambos parámetros. Una vez ajustada la serie de datos a una función cosenoidal, se pueden restar a los valores de una nueva serie de datos para calcular la varianza residual, que es aquella no explicada por el cosinor y que no debería ser superior al 40% de la varianza total. No obstante, es frecuente que en los registros de presión arterial, el cosinor explique sólo un 40% de la varianza total (Hincan,A.,1962). Otro aspecto del análisis de cosinor es el llamado cosinor poblacional, que sirve para representar las características rítmicas de una población de individuos. En este caso, el vector que se representa en el círculo horario es la media de los vectores individuales, y la elipse de confianza viene determinada por la nube de puntos determinados por los extremos de los vectores individuales. Al igual que en el análisis de cosinor individual, en el poblacional se pueden comparar los ritmos de poblaciones diferentes.
GRAFICA 1. Definición de los parámetros de una función rítmica sinusoidal ajustada a los datos. A = amplitud, f = acrofase. Fuente Halberg,F.,1997.
En pacientes con hiperaldosteronismo primario, causado bien por un adenoma o por hiperplasia bilateral, se ha observado también una clara fluctuación circadiana de los niveles de aldosterona plasmática (Pickering, TG.1980). Teniendo en cuenta que dichas fluctuaciones son paralelas a las del cortisol plasmático, y que la ARP es muy baja y sin fluctuaciones apreciables, parece ser que el ritmo de aldosterona en esta situación es principalmente dependiente del ritmo de la ACTH.(Ver Gráfica 2).
GRAFICA 2.Variaciones circadianas (ajustadas por el método de cosinor) de la actividad de renina plasmática (ARP) y de las concentraciones plasmáticas de aldosterona (AP). Fuente Millar et al.Circulación 1989
La cronobiología en la presión arterial y frecuencia cardíaca.
La presión arterial (PA) y la frecuencia cardiaca (FC) siguen un ritmo circadiano que está estrechamente asociado al ciclo de sueño-vigilia (Hastings,M.,1998). Por la noche, durante el reposo, se produce una disminución importante de la PA y la FC. Por la mañana se produce un aumento acusado de la presión arterial coincidente con el despertar y el inicio de la actividad, y durante las horas de vigilia diurnas se observan amplias oscilaciones tanto de la PA como de la FC, que podrían estar asociadas a las condiciones ambientales (Litter,WA.,1975). Durante el día, asimismo, cabe diferenciar dos picos, uno que ocurre alrededor de las 09:00 horas y otro alrededor de las 19:00 horas, junto con un pequeño valle alrededor de las 15:00 horas de la tarde (Floras JS, Jones JV, Johnston JA et al, 1978).(Ver Gráfica 3)
Gráfica 3.Variaciones circadianas de la presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca (FC). Fuente Millar er al. Circulacipon 1989.
La PA y la FC varían constantemente a lo largo del período de sueño. Durante los estadíos más profundos (3 y 4 no-REM) se observan los valores más bajos, mientras que en los estadíos menos profundos (1 y 2 no-REM) y en el sueño REM se observan valores de PA y FC más elevados, pero aun así son más bajos que los que se observan durante el día (Littler, WA. 1979). La PA y la FC aumentan de manera brusca en las primeras horas de la mañana, coincidiendo con la hora del despertar (Baumgart, P, 1990), sugiriendo que es consecuencia del inicio de la actividad física (Khoury, A. y cols 1992). Este aumento parece ser gradual y suave en los jóvenes y más acentuado en las personas mayores (Furlan R, Guzzetti S, Crivellaro W et al.1990). Esta diferencia podría depender de las diferentes características estructurales y funcionales de las arterias en ambos grupos de edad, más rígidas y menos distensibles a medida que la edad avanza. Las variaciones de la PA y la FC durante el día parecen estar relacionadas con la actividad física y mental o con factores ambientales y situaciones de estrés.
Los estudios realizados en personas que cambian frecuentemente de turno de trabajo sugieren que los perfiles circadianos de PA y FC se ven afectados fundamentalmente por las condiciones ambientales y por el sistema nervioso simpático más que por los ritmos circadianos endógenos (Linsel,CR.,1985). La PA y la FC se sincronizan estrechamente con los niveles de actividad y los horarios de trabajo y se ha demostrado que el cambio del perfil circadiano de la PA y la FC ocurre rápidamente, alrededor de 24 horas después del cambio de turno (Tofler,GH.,1987). No obstante, no se puede descartar totalmente la existencia de un ritmo circadiano intrínseco para la PA y la FC en los seres humanos, que podría estar enmascarado por las múltiples influencias externas. De hecho, en las ratas en las que se secciona el núcleo supraquiasmático se suprime el ritmo circadiano de la PA y la FC sin afectar al ciclo sueño-vigilia y a los ciclos de actividad motora.
Ahora bien, en los humanos, los signos vitales como: Frecuencia Respiratoria, Tensión Arterial, Temperatura y Frecuencia Cardiaca; se caracterizan por ser rítmicos y determinados de forma genética.(Cornelissen.G, et al,1994).
Por otra parte se conoce que la acción anti-hipertensiva de B – bloqueadores también reduce concentración de melatonina plasmática en pacientes hipertensos, lo que significa que los efectos por la reducción de melatonina. (Cowen y col 1985). La importancia de los estudios cronobiológicos es que nos permitan identificar el ciclo circadiano de la concentración de melatonina y su variación durante el ciclo menstrual de la mujer, así como su variación circadiana en diferentes estaciones anuales y su relación como un factor de riesgo en enfermedades como Hipertensión Arterial varias veces por un tiempo considerable para poder hacer la determinación de ritmo, ya que éste factor varía de un horario a otro y de un día a otro (Halberg,F.,1992).
EL USO DE LA CRONOBIOLOGÍA EN LA HIPERTENSIÓN.
Según la Norma Oficial de Salud 2000, define a la Hipertensión Arterial como: la fuerza ejercida por la sangre contra cualquier, área de la pared arterial y se expresa a través de las diferentes técnicas de medición en la Presión Arterial Sistólica mayor de 140 mm de Hg y una Presión Arterial Diastólica mayor de 90 mm de Hg.
CLASIFICACIÓN según NOM 030 SSA 2000
Presión arterial óptima: <120/80>180/ >110 mm de Hg
Estos límites que se utilizan en la interpretación de mediciones únicas sin la especificación u observación de un médico, una enfermera u otro personal de salud están asociados en una incertidumbre del 40% ó más (Drayer J y cols 1997). Tanto la medición única como el parámetro fijado, pueden ser reemplazados por un “enfoque cronobiológico” (Halberg F y Cornélissen G. 1982). Cada individuo puede aprender a relizarse manualmente una serie sistemática de mediciones por todo el tiempo que sea necesario (Halberg F 1980). Hoy en día la tecnología dispone de un monitoreo automático por una semana durante el sueño, así como ambulatoriamente en estado de vigilia, mediante aparatos que se recargan diariamente y pueden ser usados días, semanas, meses, etc. El análisis de la automedición obtenida de manera manual o automática representa el punto crítico.
A diferencia de una medición única de tiempo específico puede estar fuera de los límites de referencia de dicho tiempo determinado.
Actualmente está bien establecido que existe una variación circadiana en la incidencia de diversos eventos cardiovasculares fatales y no fatales, pudiéndose observar que éstos dibujan un pico matutino (Engle, BT. 1962). Así, y de manera muy resumida, es hasta tres veces más probable que un infarto de miocardio se produzca durante la mañana que no durante la tarde, los accidentes vasculares cerebrales (tanto definitivos como transitorios) presentan un marcado incremento ente las 06:00 y 12:00 horas del mediodía, y mediante monitorización continua electrocardiográfica (utilizando registro con Holter, lo que permite, gracias a su obvia objetividad, eliminar el sesgo de observación o detección) puede constatarse un incremento matutino tanto de episodios isquémicos silentes como de arritmias. Múltiples factores pueden explicar este patrón circadiano en la morbimortalidad cardiovascular, entre los que destacan la existencia durante estas horas críticas de un incremento de presión arterial (PA), una elevación de la frecuencia cardíaca, y un aumento tanto de las resistencias vasculares periféricas como de la viscosidad sanguínea, con una consecuente disminución del flujo coronario. A todos estos fenómenos hemodinámicos se añaden múltiples alteraciones en procesos fisiológicos: se detecta durante este período horario una menor actividad fibrinolítica, y por el contrario existe un marcado incremento en los niveles plasmáticos de adrenalina y noradrenalina, de la actividad de renina plasmática, y de la tasa de cortisol, junto a un aumento de la agregabilidad plaquetaria .Lógicamente, si se asume que los eventos cardiovasculares (última consecuencia de un daño orgánico previo) están correlacionados con los marcadores biológicos y/o hemodinámicos antes citados (entre los que, recordemos, estaban las cifras de PA), sería fácil suponer que debería existir una correlación entre mayor incremento matutino de la PA y este daño visceral.
Existe una clara correlación entre algunos de los parámetros biológicos y hemodinámicos antes citados que presentan un incremento matutino y el grado de masa ventricular izquierda.
Así, por ejemplo, Devereux, encuentra que existe una intensa correlación (r = 0.80) entre masa ventricular izquierda y viscosidad plasmática, observación corroborada por otro grupo de investigadores (Millar-Craig MW, Bishop CN, Raftery.1978), hasta el punto de constatar que los pacientes con normalidad en su viscosidad sanguínea tenían una masa vetricular izquierda normal a pesar de tener una PA elevada. También ha podido comprobarse que las catecolaminas estimulan el crecimiento de los miocitos cardíacos en cultivo (Kirby, BJ. 1974) y que su infusión provoca en modelos animales la producción de hipertrofia ventricular izquierda (Pickering TG 1990), y que un aumento de actividad adrenérgica facilita la presencia de arritmias (Wever, RA. 1985).(Ver Gráfica 4)
Correlación de masa ventricular izquierda y Presión Arterial sistólica
Gráfica 4. Correlación entre masa ventricular izquierda (indexada por altura) (MVI/h) y PA sistólica al levantarse (Incremento de PA). Fuente Johnston,JA., 1978.
Los objetivos de la CRONOBIOMETRÍA; son utilizados para observar a sujetos aparentemente sanos y específicamente aquellos con riesgo a desarrollar una hipertensión arterial, como los que se observan en los riesgos por factores de carácter familiar o personal (Halberg,F y cols.,2003). Y son condiciones asociadas a una hiper-amplitud de la Tensión Arterial de ciclo circadiano y/o infradiano, y/o fases alteradas desde el punto de vista no paramétrico). El uso de un perfil sistemático de la TA por una semana ya sea por medición manual o automática, para la observación inclusive de individuos aparentemente sanos o para revisar los efectos de una terapia, es una alternativa a la práctica usual, la cual se somete a observaciones en consultorios y de un monitoreo de la TA con reservas ambulatorias en casos especiales, en los que el diagnóstico es de carácter dudoso(Idem).
Además en éstos casos, un perfil de 24 horas es una duración apropiada en el monitoreo (Drayer,J cols.,1985). Dónde esta documentado en otra parte, que 23 individuos sin tratamiento fueron monitorizados por segunda ocasión, dentro de pocas semanas (Raab F y cols.,1987). Los resultados de perfil de un monitoreo ambulatorio continuo durante 4 días puede variar de otras observaciones de 2 y/o 3 días.
Otro enfoque que da Portela y cols es que un monitoreo de 24 horas al día durante 30 días puede revelar que el mismo día de cada semana en el mismo mes y ser “normotenso” durante otro día. Un registro de 1 día es numérico, pero evaluar una amplitud excesiva de la TA de ciclo circadiano mediante un conjunto de curvas de coseno de 24 horas (Halberg, F y cols.,2003).
EL USO DE MONITOREO CONTINUO EN LA TENSIÓN ARTERIAL.
Los beneficios de la auto – evaluación de las estructuras temporales (Cronomas) de signos vitales, tales como la Tensión Arterial (TA) y la Frecuencia Cardiaca (FC) nos permite desarrollar medidas preventivas enfocadas hacia las enfermedades de las personas en edad adulta y avanzada. De acuerdo con Gruetzmann, en una tesis de Menzel de 1831, notó la variabilidad de la frecuencia cardiaca a lo largo de una escala de 24 horas. Mientras Ignaz Zadecl en 1881, reportó acerca de una gran variabilidad en la tensión arterial humana. Levine H, Halberg F y cols; Demostraron que el autocontrol sistemático, analizado por computadora, de estos dos signos vitales pueden ratificar el diagnóstico de sus alteraciones y llevar a un tratamiento eficaz y oportuno.
Iniciando el monitoreo ambulatorio automático durante las 24 horas del día, después por 7 días y en algunos casos por más tiempo si es necesario para ser interpretado cronobiológicamente por computadora, dónde nos muestra los nuevos síndromes de riesgo en éste tipo de enfermedades, además de las elevaciones de la TA. El monitoreo estratégico es dirigido a la prevención por medio de la auto-ayuda con instrumentos. Separa las desviaciones “esenciales” ó “secundarias” de la tensión arterial en:
Una elevación del promedio ajustado del ritmo, (MESOR) que es la estimación estadística del promedio, de la tensión arterial o una condición llamada “Hipertensión del MESOR” (HM)(Idem).
Una oscilación excesiva de la tensión arterial, durante la escala de 24 horas, una condición llamada “Hiperamplitud Tensional Circadiana (HATC).
La condición de “Hipertensión de Bata Blanca” es una nominación errónea, sin se basa en unos cuantos valores elevados en la presencia de una terapia, contra los valores aceptables en perfiles de una hora o unos cuantos automáticos de 24 horas, registrados sólo con una breve interrupción de las actividades, cuando una medición, de 30 minutos se encuentra establecida durante actividades ambulatorias u otras, que requieran el movimiento del brazo utilizado para la medición. Recientemente se ha mostrado que la variación de la tensión arterial de un día a otro es variable, por lo que se requiere de más de uno o dos perfiles automáticos de 24 horas para confirmar la presencia de Hipertensión del MESOR o descartarla (Portela, A y cols 1997).
La realización de monitoreo continuo, se debe advertir a la persona en estudio que se necesita mínimo de una semana o más en caso de ser necesario (Halberg F y cols.,2003). Esta situación también la observo Zanchetti, dónde reportó que el límite superior de aceptabilidad de estudios de población, revisados por él, apoyándose de acuerdo a sus experiencias, deberá ser de 119 a 126/75 a 80 mm de Hg (sistólica / diastólica) o de preferencia se recomiendan valores de referencia ajustados a la edad y sexo.
Se diagnostica una Hiperamplitud Tensional Circadiana (HATC ://chronomes.blogspot.com/) cuando el ciclo circadiano y la doble amplitud (2 A) excede el límite superior de aceptabilidad de 95% derivado de los datos obtenidos de sujetos clínicamente sanos y seleccionados por edad y sexo (Cornelissen, G y cols.,1997). La HATC puede ser tratada de manera diferente que la Hipertensión del MESOR. En la HATC pura la tensión arterial es baja durante una parte del día. Por consecuente los pacientes se podrían considerar sanos, mientras tanto corren el máximo riesgo de un ataque (Otsuka K y cols 1985). El diagnóstico erróneo del estado de tensión arterial que causa un ataque puede estar asociado de manera bilateral con tratamientos a largo plazo y constosos, durante, años, e inclusive hasta décadas. Sin embargo, el diagnóstico correcto y el tratamiento de la HATC pueden evitar el ataque y es rentable, aún cuando el monitoreo estratégico de los cronomas es durante semanas (Halberg, F.,Sánchez,SA.,et al.,2003)
La Variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) se ha convertido en un herramienta importante en cardiología no sólo como método no invasivo, sino también como un factor predecible para la morbilidad y/o mortalidad de enfermedades cardiovasculares (&) y/o el monitoreo ambulatorio de electrocardiograma (ECG) ha dado la oportunidad de estudiar las fluctuaciones a largo plazo de la función cardiovacular autónoma. La frecuencia cardiaca (FC) y la VFC en humanos se caracteriza po un espectro de ritmos que incluyen cambios ultradianos, circadianos e infradianos como parte de una estructura temporal (CRONOMA) (Bartter,F y cols.,1976). Las características rítmicas de FC y VFC incluyen la variación circadiana (período de 24 horas aproximadamente). Además del valor medio ajustado al cronoma (MESOR), cada uno de estos elementos se caracteriza por una amplitud (medidas de la extensión) y acrofase (cálculo del cambio predecible dentro de un ciclo). Los pacientes con diferentes desórdenes cardiovasculares han mostrado un cronoma alterado de VFC y tienen un riesgo más elevado de enfermedades vasculares, un concepto que ha llevado a la identificación de nuevos riesgos de enfermedad. Dónde se han demostrado los aspectos circadianos de la VFC, pero se cuenta sólo unos cuantos reportes acerca del cornoma más amplio de VCF (Cornelissen, G. y Harberg, F.,1997).
En los años sesenta y a principio de los setentas (Halberg, F.,1997) sugirió introducir el manual de TA sistemático y de tiempo especificado así como las automediciones de frecuencia cardiaca (FC) a un análisis implementado con computadora para poder comprobar y cuantificar estas variables. Los límites de referencia cronobiológica fueron introducidos (Cornélissen G, Hillman D, Halberg F.,1978) como intervalos de tolerancia (Halberg F) y como límites de predicción, con aplicaciones al a TA para 1984 se reemplazaron éstos límites y surgieron los cronodesmos que dan cuenta de las variaciones cíclicas de la TA a lo largo de la escala de tiempo, por ejemplo, de 24 horas o en un tiempo fijado en relación con el despertar a lo largo de la escala de una semana o de un año.(Ver Gráfica 5)
EL ENFOQUE CRONOBIOLÓGICO
Consiste en la enseñanza individual de cómo obtener, analizar e interpretar un perfil automático de duración especifica. Dependiendo del resultado, como anteriormente se ha mencionado, se puede continuar con la automedición de la TA y la FC para obtener un registro adecuado de datos cronológicamente determinados (Sánchez,SA y cols.,2003)
De modo que, la interpretación cronobiológica sirve para la auto-ayuda en el cuidado de la salud en cualquier etapa de desviación de la TA, permitiendo el diagnóstico cronobiológico de una enfermedad preliminar así como detectar alguna anomalía o desorden (Ver Gráfica 8). Así los datos recavados por el monitoreo continuo, pueden ayudarnos para implementar medidas preventivas, de enfermedades cardiovasculares y si es necesario, dirigir un tratamiento cronometrado (Halberg F y Cornélissen G., 1994) (Ver Gráfica 5). Hay que tener en cuenta que el monitoreo para la administración del tratamiento puede variar entre un paciente y otro, ya que es un registro y manifestaciones individuales (Ver Gráfica 6). La “meta cronobiológica de oro”; es reconocer las alteraciones rítmicas tempranas e impulsar la intervención preventiva. Esta metodología podría ser la mejor solución para la calidad en la atención de la salud todas las líneas preventivas, dónde el costo se reuciría por ser más eficaz.
Ritmo circadiano del infarto agudo al miocardio
Los datos indican un incremento de la incidencia de infarto entre las 5 a.m. y el mediodía. Fuente. N Engl J Med 1985.Grafica 5
Gráfica 6.La eficacia del fibrinolítico rTPA para la recanalización coronaria se disocia de la mayor incidencia de infarto agudo. Probablemente el desequilibrio trombosis/antitrombosis que se observa a primeras horas de la mañana influye en una menor eficacia de los fibrinolíticos en dicho período del día. Fuente:Baumgart,P.,1995.
Gráfica 7.En pacientes con infarto agudo de miocardio en los que se administra tratamiento fibrinolítico entre las 12:00 y las 23:59 horas se observa una mayor eficacia en lograr la recanalización coronaria (flujo TIMI 3) Fuente: Tofler,GH.,1995.
Monitorización de la Presión arterial y Frecuencia cardiaca
Grafica 8. Comparación de la monitorización, entre Presión arterial y Frecuencia cardiaca y sus cambios en ritmo circadiano. Fuente Millar et al,1989)
La Cronoterápia
Es la liberación de unas cantidades del fármaco a lo largo de las 24 horas, que tenga en consideración la presentación circadiana de la enfermedad o de los síntomas del proceso patológico en cuestión (Pickerin,TG y cols., 1990)(Ver Gráfica 7). En el caso de la hipercolesterolemia, por ejemplo, la administración de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa se realiza por la noche, dado que el metabolismo del colesterol es más activo en el período nocturno. Las crisis asmáticas se intensifican en las primeras horas de la noche, por lo que la administración de teofilina tiene que cubrir particularmente ese período. Para una misma patología la administración horaria puede ser diferente (Wever,RA.,1985). Es el caso de la úlcera péptica, que se acentúa por la noche, se recomienda la administración de los antagonistas de los receptores de la H2 por la noche, mientras que los inhibidores de la bomba de protones es preferible darlos por la mañana. Un aspecto donde la cronoterapia muestra toda su relevancia es en aquellas situaciones patológicas donde el riesgo o la intensidad de los síntomas varían de una forma predecible en el tiempo. En algunos casos está bien claro que la relación entre el efecto terapéutico y el efecto tóxico dependen de ciertos determinantes cronobiológicos (Ver Gráfica 9). Tenemos varios ejemplos de varios síntomas que varían predeciblemente a lo largo de las 24 horas. Es el caso de la rinitis alérgica, del asma, de ciertos tipos de artritis, del dolor post-quirúrgico, de la enfermedad ulcerosa, del dolor migrañoso, y de los accidentes cardiovasculares. El inicio de la cronoterapia, sin estar entonces definida esta disciplina, se remonta al tratamiento con corticoides en el asma, hace más de treinta años (Rahn,KH y cols.,1990). Se observó que la administración de corticoides por la noche podía tener serios efectos adversos al suprimir el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Se consideró administrar en una sola toma matutina, o en una toma diaria o a días alternos, incrementándose la dosis matutina, pero no el número de tomas en caso de precisarse.
En la última década, una aproximación cronoterapéutica más fisiológica del asma consiste en administrar las 2/3 partes de la dosis por la mañana y el tercio restante a las 8 horas siguientes (Tofler,GH.,1987). Esta última forma de administración es más razonable dado que se reproduce el patrón circadiano endógeno de liberacion de corticoides, mejorando la eficacia y disminuyendo los efectos secundarios (Ver Gráfica9).
Gráfica 9.Circunstancias en las que la cronoterapia cobra especial relevancia. Fuente Tofler,GH.,1987)
Cuando los síntomas varían de forma predecible a lo largo de las 24 h
Cuando la relación terapéutica/tóxica depende de determinantes cronobiológicos
Cuando la farmacocinética/dinámica es influenciada por diferentes ritmos
En la farmacoterapia hormonal
Cuando el efecto deseado sólo se puede conseguir de una forma rítmica
Donde la cronoterapia está cobrando especial relevancia es en el tratamiento cardiovascular y, particularmente, en el tratamiento de la hipertensión arterial (Boumgart, P y cols, 1990) El estudio de la PA a lo largo de las 24 horas, con un marcado acento circadiano en las primeras horas de la mañana con respecto a los valores nocturnos, nos obliga a contemplar el tratamiento de la HTA desde una perspectiva cronoterapéutica, con la importancia de este intervalo horario (el matutino) en el que se concentran la mayoría de los episodios cardiovasculares agudos (Fujita,M y cols,1997) (Ver Gráficas 6 y 7). El comportamiento de la PA por la noche y sus valores de normalidad son fundamentales para abordar el tratamiento de la PA de las 24 horas y de las horas matutinas.
